【有机】JACS：直接脱氨基官能团化

复杂分子环境下官能团选择性地相互转换是现代有机合成面临的许多基础挑战。虽然胺类化合物丰富多样，但将氨基直接转化为其它官能团并不容易。近日，芝加哥大学Mark D. Levin教授与其他团队合作在J. Am. Chem. Soc. 上发表题为“Direct Deaminative Functionalization”的研究论文（DOI: 10.1021/jacs.2c11453）。文中作者报道了一种能够将胺直接转化为溴化物、氯化物、碘化物、膦酸酯、硫醚和醇的方法，其核心过程是使用端基异构酰胺试剂进行脱氨基形成碳中心自由基。下面对该文章进行赏析。

图 1 研究背景（来源：J. Am. Chem. Soc.）

胺类化合物在自然界和药物化学库中种类丰富，但是氨基一直是官能团转换中最具挑战性的基团之一，这可能与其较高的C−N键均裂解离能及特征碱性等因素有关。此前，胺转化为其他官能团一般采用预活化策略，因此至少需要两个不同的过程来完成目标官能团转化（图1A）。典型的例子包括氨基转化为重氮离子，以及使用Katrizky型吡啶盐或富电子亚胺的策略。另外，Cornella最近报道了一个罕见的直接脱氨官能团化的示例，缺电子（杂）芳烃可原位形成吡啶阳离子，通过S_NAr机理实现脱氨基官能团化反应。由于上述策略中关键中间体的不稳定性以及芳香族胺和脂肪族胺之间反应性的潜在差异，使得它们都有局限性。

为了解决这一不足，作者认为基于之前报道的端基异构酰胺促进的脱氨基方法能够有效地解决脂肪族胺和芳香胺脱氨基官能团化问题（图1B）。特别是，他们猜测参与这一过程的自由基中间体可以被捕获，从而在除氢原子转移（HAT）之外形成有效的化学键。当然，这一假设存在诸多挑战（图1C）。首先，胺的亲核性和碱性以及酰胺1的亲电性和氧化性带来了兼容性问题，无法使用常见的自由基捕获剂（如Selectfluor和B₂Pin₂）。其次，合适的试剂需要在竞争激烈的HAT过程中具有优势。最后，作者通过理论计算对机理研究发现了第三个更微妙的要求：自由基捕获过程中产生的副产物必须是可生成产物的自由基链载体，以最大限度降低反应引发所需克服的能垒。

图2 脱氨基溴化底物适用范围和高通量筛选数据（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者初步研究发现当CBr₄作为一种捕获试剂时，可以高收率得到相应的脱氨基溴代产物。考虑到将亲核试剂转化为亲电试剂的实用性，以及用传统方法实现脂肪胺脱氨基溴化十分困难，作者开始探究该方法在胺结构方面的适用性（图2）。α-一级和α-二级取代的一级脂肪胺，以及苯胺（包括几种活性药物成分2k，2l，2m和2y）都可以顺利转化，甚至可以在单一底物（3x）上实现多个脱氨基溴化反应。利用平行合成和高通量纯化平台，作者对75种不同类型且商业可得的胺进行了考察，部分结果在图2中展示，具体可参见原文SI。

图3 脱氨基溴化及后续转化（来源：J. Am. Chem. Soc.）

受到HTS-40-ALT自发环化结果的启发，作者将脱氨基溴化方案应用于内部含有亲核试剂的底物，在碱促进下进一步环化得到相应的杂环，如四元环（4a）、五元环（4b，4c）和六元环（4d）（图3A）。值得注意的是，该方案可以用于钙通道阻滞剂氨氯地平的转化，得到环化类似物4f（62%）。使用赖氨酸衍生物为原料，可以用于合成手性哌啶2-甲酸骨架。

作者随后研究了分子间反应性（图3B–D）。利用市售的苯胺类苯丙氨酸（Phe）衍生物（2af）可建立非天然Phe库（4g-4j，图3A）。脂肪胺也可以进行类似的转化，包括最近非常火热的芳烃生物电子等排体（图3C）和抗凝血剂Xarelto的前体（Rivaroxaban，2ag，图3D）。

图4 其他脱氨基官能团化反应（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者考察了其他自由基捕获剂，可以使胺直接转化为其他官能团（图4）。虽然其他捕获剂都没有CBr₄一样的普适性，但也发现了一些有价值的直接转化。例如，研究发现CCl₄可以有效地氯化α-二级取代的脂肪胺，但无法适用于α-一级取代的伯胺或芳香胺底物（图4A）。异丙基碘对α-二级取代的胺和芳香胺均有效，但对α-一级取代的胺产率略有降低。除了卤化，苯胺还与亚磷酸三乙酯发生膦酰化，以及与二硫化物发生硫化（图4B）。作者还发现，在氧气饱和的反应溶液中加入胺会形成过氧化物中间体，用三苯基膦处理后可被还原成相应的醇（图4C）。这种直接胺对醇的转化在医药化学领域具有重要意义。该策略适用于一系列脂肪族底物，但不太适用于苯胺。作者将这三种方法的差异归因于自由基极性效应，其中亲核性脂肪自由基能更有效地与三重态氧结合，而亲电性芳基自由基则容易被亚磷酸酯和二硫化物成功地捕获。

图5 机理研究（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者根据计算提出了如图5A所示的机理，也通过一系列实验对该机理进行了验证（图5B）。从自由基钟实验中观察到10作为脱氨基溴化的唯一产物，说明芳基自由基可作为反应的中间体。此外，用异丙基碘进行脱氨基碘化反应时，观察到芳基-异丙基偶氮化合物11。这些实验与碳中心（R）和二氮烯自由基（D）中间体的生成相符合。

在没有CBr₄的情况下，大多数苄胺发生分解，但在某些情况下，如均三甲基苄胺2d的反应，通过¹H NMR检测到对应的异甲苯产物12为主要产物（图5B，下）。计算结果表明，该产物可以由中间体异二氮烯通过协同[2,3]-σ重排形成。有趣的是，CBr₄的加入破坏了这一途径，取而代之的是苯基溴化产物3d。在异甲苯形成后将CBr₄添加到异甲苯中并不会形成3d，这表明CBr₄在异重氮中间体重排之前就捕获了该自由基中间体。这一结果反过来表明，^•CBr₃实际上是一个比母体苄基更有效的链载体，可与异二氮烯进行更快的HAT反应。

事实上，计算得出溴原子转移到乙基的速率常数比HAT过程慢~10⁵倍 图5C），这表明，与异二氮烯相比，CBr₄的浓度要高得多，从而完成了竞争性的自由基捕获。相反，这一过程似乎是由^•CBr₃传送自由基链的能力驱动的。作者认为，这种链传送的有效性可以归因于自由基极性效应。异二氮烯是带一个负电荷的，因此亲电自由基（^•CBr₃、^•OOR和^•SR）经历更快速的HAT过程。另一方面，亚磷酸酯提供了与母体氢化脱氨基过程（^•Et）效率几乎相同的链载体，与这些反应需要加热的反应条件相吻合。

总结：Mark D. Levin教授同其他团队合作开发了一种胺直接转化为其它官能团的策略。通过识别自由基链载体，各种各样的脱氨基官能团化反应均得以实现，其中，三溴甲基自由基对脂肪族和芳香胺底物的脱氨基溴化反应都是可行的。膦酰化、硫化和羟基化被证明可以利用相同的机理（尽管只适用于一些特定的胺）。机理研究解释了脱氨基溴化与其他官能团化模式之间的差异，极性匹配的三溴化碳自由基具有更优越的链载体性质。该脱氨基官能团化策略为相关工作者提供了胺多样化的新工具，最终将加速药物发现进程。

论文信息：

Direct Deaminative Functionalization

Balu D. Dherange, Mingbin Yuan, Christopher B. Kelly,* Christopher A. Reiher, Cristina Grosanu, Kathleen J. Berger, Osvaldo Gutierrez,* Mark D. Levin* J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c11453 

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